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2月18日，據(jù)中國生物微信公眾號消息，2月16日，國藥中生生物技術(shù)研究院/新型疫苗國家工程研究中心（以下簡稱中國生物研究院）在Cell Discovery期刊發(fā)表題為“Designof a mutation-integrated trimeric RBD with broad protection against SARS-CoV-2”的研究論文。該研究針對新冠病毒的高變異性，創(chuàng)新設(shè)計了突變集成的三聚化融合蛋白mutI-tri-RBD，以此為靶抗原開發(fā)了一種單組分、廣譜重組蛋白疫苗（NVSI-06-08），即二代重組蛋白新冠疫苗。研究結(jié)果顯示，二代重組蛋白新冠疫苗顯示出針對原型株和多種變異株的良好保護效果。

此前，由中國生物研究院設(shè)計的RBD同源三聚化（homo-tri-RBD）重組蛋白新冠疫苗（NVSI-06-07) 已在國內(nèi)獲批臨床，基礎(chǔ)免疫后中和抗體幾何平均滴度（GMT）為恢復(fù)期患者血清的3~5倍（數(shù)據(jù)尚未發(fā)表）。在阿聯(lián)酋開展的另一項針對滅活疫苗的序貫臨床研究中，加免重組蛋白新冠疫苗（NVSI-06-07）疫苗組14天后中和抗體提高35.86倍，顯著高于加免滅活疫苗組。

本論文報道的二代重組蛋白新冠疫苗，是在NVSI-06-07（homo-tri-RBD）基礎(chǔ)上，基于SARS-CoV-2 RBD的結(jié)構(gòu)特征，結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)和計算生物學(xué)方法，對流行株突變位點的進化規(guī)律和免疫逃逸能力進行計算分析，設(shè)計研發(fā)了集成關(guān)鍵突變位點的第二代重組蛋白新冠疫苗NVSI-06-08 （mutI-tri-RBD）。

結(jié)果顯示，所設(shè)計的mutI-tri-RBD結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，具有較高的hACE2受體和RBD中和性單抗結(jié)合活性；可誘導(dǎo)產(chǎn)生針對原型株、Delta、Beta變異株及其他主要流行株的廣譜中和活性。在hACE-2轉(zhuǎn)基因小鼠攻毒試驗中，二代重組蛋白新冠疫苗疫苗顯示出針對原型株和多種變異株的良好保護效果。

藥效學(xué)研究結(jié)果顯示，mutI-tri-RBD和homo-tri-RBD兩種抗原對SARS-CoV-2原型株的中和抗體水平相當(dāng)，無顯著差異。不同劑量的抗原免疫BALB/c小鼠，均可誘導(dǎo)針對原型株的高水平的IgG結(jié)合抗體和中和抗體。與2針次相比，3針次中和抗體水平更高，差異顯著；0.5μg免疫3針后，活病毒中和抗體 GMT高達12177。

對于Delta和Beta變異株，mutI-tri-RBD 免疫2針及3針后誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和抗體水平顯著高于homo-tri-RBD，3針免疫后差異更為顯著。

為探究mutI-tri-RBD的廣譜中和效果，采用包含原型株、Delta、Beta和其他主要流行株在內(nèi)的23種假病毒系統(tǒng)檢測了小鼠免疫血清的中和活性。與預(yù)期相符，mutI-tri-RBD表現(xiàn)出明顯的廣譜中和優(yōu)勢，而homo-tri-RBD中和活性呈現(xiàn)不同程度下降。其中，對于含有E484K或L452R突變位點的變異株 (Delta、Beta、501Y.V2-1、501Y.V2-3、Gamma、Zeta、Epsilon、Eta、Iota)，mutI-tri-RBD中和抗體活性是homo-tri-RBD的1.9~5.2倍。研究結(jié)果顯示，E484K、L452R、E484Q位點的氨基酸變化及其不同組合直接影響疫苗的中和活性，而包含了關(guān)鍵變異位點的抗原可以誘導(dǎo)機體產(chǎn)生更具廣譜性的中和抗體。

攻毒保護實驗中，mutI-tri-RBD免疫hACE2-轉(zhuǎn)基因小鼠2針14-19天后，分別使用原型株、Delta和Beta株攻毒，疫苗組肺組織病毒核酸載量極低或低于檢測限，且無明顯病理表現(xiàn)；無感染相關(guān)活力降低及體重下降情況。

綜上，對于變異性較強的病毒，這種基于病毒靶抗原結(jié)構(gòu)設(shè)計的單組分廣譜型mutI-tri-RBD，比傳統(tǒng)的多價疫苗更具靈活性和前瞻性，在產(chǎn)品的質(zhì)控和規(guī)?；a(chǎn)方面也具有優(yōu)勢。